Certican - Thuốc - Bệnh Học
Đọc và ngẫm: "Lại như xét bệnh còn lơ mơ, sức học còn non đã cho thuốc chữa bệnh, đó là tội dốt nát. [Trích 8 tội cần tránh - Lê Hữu Trác] "
Chú ý: Các nội dung sai QUY ĐỊNHLuật chính tả sẽ bị XÓA
Nếu bạn đang gởi bài, hãy đọc qua bài này!

Thuốc

Certican

Cho điểm
  • Certican
  • Everolimus
  • Novartis Pharma
CERTICAN
Novartis Pharma
Viên nén 0,25 mg : 6 vỉ x 10 viên,
Viên nén 0,5 mg : 6 vỉ x 10 viên,
Viên nén 0,75 mg : 6 vỉ x 10 viên
Thành phần
Cho 1 viên
Everolimus 0.25 mg
Cho 1 viên
Everolimus 0.5 mg
Cho 1 viên
Everolimus 0.75 mg
Dược lực
Everolimus, một chất ức chế chủ yếu đối với sự tăng sinh, phòng ngừa thải mảnh ghép cùng loài trong các mô hình nghiên cứu ở loài gặm nhấm và động vật linh trưởng không phải người về ghép cùng loài. Nó có tác dụng ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào T hoạt hóa kháng nguyên, do đó mở rộng thêm clon, được điều khiển bởi các interleukin đặc hiệu đối với tế bào T, ví dụ interleukin-2 và interleukin-15. Everolimus ức chế đường chủ yếu bên trong tế bào thường dẫn đến tăng sinh tế bào khi được gây ra do sự gắn kết của các yếu tố tăng trưởng tế bào T vào các thụ thể. Sự phá vỡ đường chủ yếu này do everolimus làm cho các tế bào bị ngừng lại ở giai đoạn G1 của chu kỳ tế bào.
Ở mức phân tử, everolimus tạo thành một phức hợp với protein FKBP-12 của bào tương. Khi có sự hiện diện của everolimus thì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase kích thích yếu tố tăng trưởng bị ức chế. Vì sự phosphoryl hóa p70 S6 kinase chịu sự kiểm soát của FRAP (còn được gọi là m-TOR), dấu hiệu này cho thấy là phức hợp everolimus-KFBP-12 gắn vào và do đó làm cản trở chức năng của FRAP. FRAP là một protein điều hòa chính kiểm soát sự chuyển hóa, tăng trưởng và tăng sinh của tế bào; vì vậy sự mất chức năng của FRAP giải thích cho việc ngừng chu kỳ tế bào gây ra do everolimus.
Như vậy everolimus có cách tác dụng khác so với ciclosporin. Trong các mô hình ghép cùng loài tiền lâm sàng, sự kết hợp everolimus và ciclosporin có hiệu quả hơn so với dùng riêng từng chất.
Tác dụng của everolimus không bị giới hạn ở tế bào T. Nói chung everolimus ức chế sự tăng sinh tế bào cơ quan tạo huyết và tế bào không phải cơ quan tạo huyết như tế bào cơ trơn thành mạch kích thích yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu kích thích yếu tố tăng trưởng gây ra do sự tổn thương tế bào nội mô và dẫn đến hình thành tân nội mạc mạch đóng vai trò chủ yếu trong sinh bệnh học của thải ghép mạn tính. Các nghiên cứu tiền lâm sàng với everolimus đã cho thấy sự ức chế hình thành tân nội mạc mạch trong một mô hình ghép cùng loài động mạch chủ ở chuột cống.
Các nghiên cứu lâm sàng
Ghép thận
Certican ở liều cố định 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid đã được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm mới ghép thận giai đoạn III (B201 và B251). Mycofenolate mofetil (MMF) 1g, 2 lần/ngày đã được dùng làm chất so sánh. Kết luận ban đầu về sự phối hợp này là không có hiệu quả (thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết, mất mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được) vào lúc 6 tháng và mất mảnh ghép, chết hoặc không theo dõi được vào lúc 12 tháng. Nói chung Certican không kém hơn so với MMF trong các thử nghiệm này. Trong nghiên cứu B201, tỷ lệ thải ghép nhanh được chứng minh bằng sinh thiết lúc 6 tháng đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 21,6%, nhóm dùng Certican 3 mg/ngày là 18,2% và nhóm dùng MMF là 23,5%. Trong nghiên cứu B251, tỷ lệ đối với nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày là 17,1%, nhóm dùng Certican 3 mg/ngày là 20,1% và nhóm dùng MMF là 23,5%.
Đã quan sát thấy chức năng ghép cùng loài giảm với creatinine huyết thanh tăng thường gặp hơn ở những bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân dùng MMF. Tác dụng này cho thấy là Certican làm tăng độc tính thận do ciclosporin. Tác dụng này có thể hồi phục được khi giảm liều ciclosporin.
Hai nghiên cứu giai đoạn III b (A2306 và A2307) đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Certican 1,5 mg/ngày và Certican 3 mg/ngày (liều khởi đầu; sau đó liều dùng được dựa trên nồng độ đáy (C0) đích là ≥ 3 ng/mL) kết hợp với giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu (được theo dõi bằng nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) ở các bệnh nhân mới ghép thận. Trong nghiên cứu A2306, nồng độ C2 đích là 1000-1400 ng/mL ở tuần 0-4, 700-900 ng/mL ở tuần 5-8, 550-650 ng/mL ở tuần 9-12, 350-450 ng/mL ở tuần 13-52. Trong nghiên cứu A2307 (phối hợp với Simulect), nồng độ C2 đích là 500-700 ng/mL ở tuần 0-8 và 350-450 ng/mL ở tuần 9-52.
Nồng độ đáy (C0) và C2 thực sự trong nghiên cứu A2306 được cho trong bảng dưới đây:
Bảng 2
A2306: Thống kê tóm tắt về nồng độ đáy (C0) của CsA và C2
Nồng độ đáy (C0) của CsA trung bình Nồng độ CsA C2 trung bình
(± độ lệch chuẩn) (± độ lệch chuẩn)
Ngày kiểm tra Everolimus 1,5 mg Everolimus 3 mg Everolimus 1,5 mg Everolimus 3 mg
Ngày thứ 7 250 ± 114 262 ± 133 1259 ± 323 1224 ± 324
N=110 N=121 N=111 N=123
Ngày thứ 28 239 ± 134 278 ± 207 1121 ± 359 1167 ± 410
N=101 N=110 N=103 N=119
Tháng thứ 3 131 ± 85 140 ± 99 685 ± 284 754 ± 362
N=91 N=101 N=95 N=103
Tháng thứ 6 82 ± 60 83 ± 67 534 ± 265 545 ± 318
N=80 N=96 N=84 N=99
Tháng thứ 12 61 ± 28 71 ± 44 412 ± 180 403 ± 153
N=73 N=86 N=75 N=88
Trong nghiên cứu A2306, kết quả sau 12 tháng về tỷ lệ thải ghép đã được xác định bằng sinh thiết ở nhóm ITT (N=237; 112 bệnh nhân dùng Certican 1,5 mg/ngày và 125 bệnh nhân dùng 3,0 mg/ngày) là 25,9% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày và 19,2% đối với nhóm dùng 3 mg/ngày. Các so sánh trong nghiên cứu chéo cho thấy là chức năng ghép cùng loài tốt hơn so với chức năng ghi nhận được khi dùng Certican trong các nghiên cứu bao gồm cả ciclosporin liều đầy đủ. Các trị số creatinine huyết thanh trung bình khi điều trị ở tháng thứ 12 là 122 micromol/L ở nhóm dùng 1,5 mg Certican và 126 micromol/L ở nhóm dùng Certican 3 mg (trung bình: 126 và 134 micromol/L). Trị số của hệ số thanh thải creatinine trung bình trong khi điều trị theo đánh giá của Cockcroft-Gault là 69 mL/phút và 62 mL/phút ở 2 nhóm dùng Certican (trung bình: 69 và 65 mL/phút).
Nghiên cứu A2307 về phương pháp thì giống với nghiên cứu A2306, có thêm 2 liều 20 mg basiliximab lúc bắt đầu và ngày thứ 4 và có các nồng độ C2 đích thấp hơn đối với ciclosporin trong 8 tuần đầu sau khi ghép (tuần 0-8: 500-700 ng/mL, tháng thứ 3-12: 350-450 ng/mL). Phân tích kết quả sau 12 tháng (ITT, N=256; 117 bệnh nhân dùng Certican 1,5 mg/ngày và 139 bệnh nhân dùng 3 mg/ngày) cho thấy tỷ lệ thải ghép đã được xác định bằng sinh thiết là 13,7% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày và 15,8% đối với nhóm dùng Certican 3 mg/ngày. Các trị số creatinine huyết thanh trung bình khi điều trị ở tháng thứ 12 là 128 micromol/L ở nhóm dùng Certican 1,5 mg/ngày và 126 micromol/L ở nhóm dùng Certican 3 mg/ngày (trung bình: 132 và 132 micromol/L). Trị số hệ thanh thải creatinine trung bình theo đánh giá của Cockcroft-Gault là 64 và 65 mL/phút ở 2 nhóm dùng Certican (trung bình: 68 và 65 mL/phút).
Ghép tim
Trong nghiên cứu về tim giai đoạn III (B253), cả hai trường hợp dùng Certican 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày, kết hợp với các liều chuẩn ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid, đã được so sánh với azathioprine (AZA) 1-3 mg/kg/ngày. Kết luận ban đầu là một sự kết hợp gồm tỷ lệ thải ghép nhanh ≥ ISHLT loại 3A, thải nhanh liên quan với sự thay đổi về huyết động lực, mất tạng ghép, bệnh nhân chết hoặc không theo dõi được sau 6 tháng, 12 tháng và 24 tháng. Tỷ lệ thải ghép nhanh đã được chứng minh bằng sinh thiết ≥ ISHLT loại 3A vào tháng thứ 6 là 27,8% đối với nhóm dùng 1,5 mg/ngày, 19% đối với nhóm dùng 3 mg/ngày và 41,6% đối với nhóm dùng AZA (p=0,003 đối với nhóm dùng 1,5 mg so với nhóm chứng, < 0,001 đối với nhóm dùng 3 mg so với nhóm chứng).
Dựa trên dữ liệu siêu âm trong động mạch vành đạt được từ một nhóm phụ của nhóm nghiên cứu, cả hai liều Certican có hiệu quả hơn có ý nghĩa thống kê so với AZA trong việc phòng ngừa bệnh mạch do mảnh ghép cùng loài (được xác định như tăng độ dày nội mạc mạch tối đa so với mức cơ bản là ≥ 0,5 mm ít nhất ở một lát cắt thích hợp của một dãy được giữ lại tự động), là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với mất mảnh ghép kéo dài.
Các liều ciclosporin được dựa trên nồng độ đáy (C0) đích như sau: tuần 1-4: 250-400 ng/mL, tháng thứ 1-6: 200-350 ng/mL, tháng thứ 7-24: 100-300 ng/mL.
Nồng độ đáy (C0) thực sự được cho trong bảng dưới đây (Bảng 3):
Bảng 3
B253: Thống kê tóm tắt về nồng độ đáy (C0) CsA
Nồng độ đáy (C0) của CsA trung bình ± độ lệch chuẩn
Ngày kiểm tra Everolimus 1,5 mg Everolimus 3,0 mg
Tuần thứ nhất 220 ± 120 226 ± 132
N =167 N = 167
Tháng thứ nhất 270 ± 119 255 ± 111
N = 163 N = 159
Tháng thứ 6 201 ± 109 185 ± 87
N = 112 N = 115
Tháng thứ 12 166 ± 84 148 ± 70
N = 99 N = 94
Tháng thứ 24 150 ± 92 137 ± 55
N = 65 N = 58
Nồng độ (ng/mL) là trung bình ± độ lệch chuẩn (SD)
Đã quan sát thấy creatinine huyết thanh tăng thường gặp hơn trong số các bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với ở bệnh nhân dùng AZA.
Tác dụng này cho thấy là Certican làm tăng độc hại thận do ciclosporin. Điều này có thể phục hồi khi giảm liều ciclosporin, tuy nhiên có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 100 ng/mL sau 6 tháng ở bệnh nhân ghép tim.
Dược động học
Hấp thu
Nồng độ đỉnh của everolimus đạt được 1-2 giờ sau khi dùng một liều uống. Nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân ghép tỷ lệ theo liều ở mức 0,25-15 mg. Sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán so với viên nén thông thường là 0,90 (0,76-1,07, khoảng tin cậy 90%) dựa trên tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC). Tác dụng của thức ăn: Nồng độ cao nhất trong huyết tương giảm 60% và diện tích dưới đường cong nồng độ của everolimus giảm 16% khi thuốc được dùng với bữa ăn giàu chất béo. Để làm giảm thiểu sự biến thiên, nên luôn dùng Certican với thức ăn hoặc luôn dùng không có thức ăn.
Phân bố
Tỷ số everolimus trong máu-huyết tương phụ thuộc vào nồng độ ở mức 5-5000 ng/nL là 17%-73%. Sự gắn kết với protein huyết tương khoảng 74% ở người khỏe mạnh và bệnh nhân suy gan trung bình. Thể tích phân bố liên quan với giai đoạn cuối (VZ/F) ở bệnh nhân ghép thận ở giai đoạn duy trì là 342 ± 107 L.
Chuyển hóa
Everolimus là một cơ chất của CYP3A4 và P-glycoprotein. Các đường chuyển hóa chính được nhận biết ở người là mono-hydroxyl hóa và O-dealkyl hóa. 2 chất chuyển hóa chính được hình thành do sự thủy phân lactone vòng. Everolimus là một thành phần chính lưu thông trong máu. Không có chất nào trong hai chất chuyển hóa chính có thể góp phần đáng kể vào hoạt động ức chế miễn dịch của everolimus.
Bài tiết
Sau khi dùng một liều đơn everolimus có gắn phóng xạ trên những bệnh nhân ghép tạng đang dùng ciclosporin, hầu hết phóng xạ (80%) được phát hiện trong phân, và chỉ một lượng nhỏ (5%) được bài tiết trong nước tiểu. Không phát hiện được thuốc ban đầu trong nước tiểu hoặc phân.
Dược động học ở trạng thái ổn định
Dược động học giống nhau ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim dùng everolimus 2 lần/ngày cùng với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Trạng thái ổn định đạt được sau 4 ngày, với sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu gấp 2-3 lần khi so với sự tồn lưu thuốc sau khi dùng liều đầu tiên. Thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (Tmax) xảy ra 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình là 11,1 ± 4,6, ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày, Cmax trung bình là 20,3 ± 8 ng/mL, và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình là 75 ± 31 ở liều 0,75 mg 2 lần/ngày và AUC trung bình là 131 ± 59 ng"giờ/mL ở liều 1,5 mg, 2 lần/ngày. Ở liều 0,75 mg, 2 lần/ngày, nồng độ đáy trong máu trước khi dùng thuốc (Cmin) trung bình là 4,1 ± 2,1 ng/mL và ở liều 1,5 mg 2 lần/ngày, Cmin trung bình là 7,1 ± 4,6 ng/mL. Nồng độ everolimus tồn lưu vẫn giữ ổn định theo thời gian trong năm đầu sau khi ghép. Cmin có liên quan đáng kể với AUC, tạo ra một hệ số tương quan giữa 0,86 và 0,94. Dựa trên phân tích dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) là 8,8 L/giờ (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 27%) và thể tích phân bố chủ yếu (Vc/f) là 110 L (độ biến thiên giữa các bệnh nhân là 36%). Độ biến thiên còn lại về các nồng độ trong máu là 31%. Thời gian bán thải là 28 ± 7 giờ.
Suy gan
Diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) trung bình ở 8 bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh nhóm B) cao gấp 2 lần so với ở 8 người khỏe mạnh. AUC dương tính liên quan với nồng độ bilirubin huyết thanh và với thời gian prothrombin kéo dài và âm tính liên quan với nồng độ albumin huyết thanh. AUC của everolimus có xu hướng cao hơn so với ở người khỏe mạnh nếu bilirubin > 34 micromol/L, thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây) và/hoặc nồng độ albumin < 35 g/L. Ảnh hưởng của suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C) chưa được đánh giá nhưng tác dụng trên diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus có thể bằng hoặc cao hơn so với tác dụng khi suy gan trung bình (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy thận
Suy thận sau khi ghép (hệ số thanh thải Creatinine Clcrea = 11-107 mL/phút) không ảnh hưởng đến dược động học của everolimus.
Trẻ em
Hệ số thanh thải đường uống CL/F của everolimus tăng tuyến tính với tuổi của bệnh nhân (1-16 tuổi), diện tích bề mặt cơ thể (0,49-1,92 m2) và cân nặng (11-77 kg). CL/F ở trạng thái ổn định là 10,2 ± 3 L/giờ/m2 và thời gian bán thải là 30 ± 11 giờ. 19 bệnh nhi (1-16 tuổi) mới ghép thận đã dùng ciclosporin dạng viên nén phân tán với liều 0,8 mg/m2 (tối đa 1,5 mg) 2 lần/ngày với ciclosporin dạng vi nhũ tương. Những bệnh nhi này đạt được AUC của everolimus là 87 ± 27 ng"giờ/mL giống với người lớn dùng 0,75 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy (C0) ở trạng thái ổn định là 4,4 ± 1,7 ng/mL.
Người cao tuổi
Sự giảm giới hạn về hệ số thanh thải đường uống của everolimus là 0,33% mỗi năm được ước tính ở người lớn (mức tuổi đã nghiên cứu là 16-70 tuổi). Không cần xem xét điều chỉnh liều.
Chủng tộc
Dựa trên phân tích về dược động học ở nhóm nghiên cứu, hệ số thanh thải đường uống (CL/F) về trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân da đen ghép tạng (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Mối liên quan giữa nồng độ thuốc tồn lưu và đáp ứng
Nồng độ đáy (C0) trung bình của everolimus sau khi ghép 6 tháng đầu có liên quan với tỷ lệ thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết và với tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim (xem Bảng 4)
Bảng 4
Ghép thận
Nồng độ đáy (C0) (ng/mL) ≤ 3,4 3,5-4,5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0
Không bị thải ghép 68% 81% 86% 81% 91%
Giảm tiểu cầu (< 100 x 109/L) 10% 9% 7% 14% 17%
Ghép tim
Nồng độ đáy (C0) (ng/mL) ≤ 3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8
Không bị thải ghép 65% 69% 80% 85% 85%
Giảm tiểu cầu (< 75 x 109/L) 5% 5% 6% 8% 9%
An toàn tiền lâm sàng
Biểu đồ an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá ở chuột nhắt, chuột cống, lợn con, khỉ và thỏ. Các cơ quan đích chính là hệ sinh sản ở giống đực và cái (thoái hóa tiểu quản tinh hoàn, giảm lượng tinh trùng trong teo mào tinh hoàn và teo tử cung) ở một số loài và ở chuột cống chỉ gặp ở phổi (tăng đại thực bào ở phế nang) và mắt (đục đường khớp trước của thủy tinh thể). Những thay đổi nhỏ ở thận gặp ở chuột cống (tăng cao lipofuscin ở biểu mô ống thận liên quan đến tuổi già và làm nặng thêm các tổn thương có sẵn ở chuột nhắt). Chưa thấy độc tính với thận khỉ hoặc lợn con.
Everolimus dường như làm nặng thêm các bệnh có sẵn một cách tự phát (viêm cơ tim mạn tính ở chuột cống, nhiễm virus coxsackie ở huyết tương và tim của khỉ, nhiễm ký sinh trùng coccidium ở đường tiêu hóa của lợn con, tổn thương da ở chuột nhắt và khỉ). Những dấu hiệu này thường quan sát thấy ở các nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân trong mức thuốc tồn lưu khi điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ các dấu hiệu ở chuột cống xảy ra dưới mức thuốc tồn lưu khi điều trị do sự phân bố cao vào các mô.
Ciclosporin phối hợp với everolimus đã làm tăng nồng độ everolimus tồn lưu toàn thân và tăng độc tính. Chưa có cơ quan đích mới ở chuột cống. Trên khỉ đã thấy xuất huyết và viêm động mạch ở một vài cơ quan.
Trong một nghiên cứu về sinh sản ở chuột cống đực, hình thái học của tinh hoàn bị ảnh hưởng ở liều 0,5 mg/kg và cao hơn, sự chuyển động của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nồng độ testosterone trong huyết tương bị giảm ở liều 5 mg/kg trong mức của lượng thuốc tồn lưu khi điều trị và gây ra giảm khả năng sinh sản ở giống đực. Có dấu hiệu về tính thuận nghịch. Vô sinh ở giống cái không bị ảnh hưởng, nhưng everolimus đi qua nhau thai và gây độc đối với thai. Ở chuột cống, everolimus gây độc cho phôi/thai ở mức nồng độ thuốc tồn lưu toàn thân dưới mức tồn lưu khi điều trị, biểu hiện dưới dạng tử vong và giảm trọng lượng thai. Tỷ lệ thay đổi ở bộ xương và dị dạng tăng lên ở liều 0,3 và 0,9 mg/kg (ví dụ khe hở xương ức). Ở thỏ, thấy rõ độc tính phôi do tăng tiêu phôi giai đoạn cuối.
Các nghiên cứu về độc tính gen bao gồm các kết luận về độc tính gen cho thấy không có dấu hiệu gây đứt gãy nhiễm sắc thể hoặc gây đột biến. Sử dụng everolimus đến 2 năm không thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống cho đến các liều cao nhất tương ứng với 8,6 lần và 0,3 lần của nồng độ thuốc tồn lưu ước tính trên lâm sàng.
Chỉ định
Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình đang được ghép thận hoặc tim cùng loài khác gen. Certican nên dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid.
Chống chỉ định
Chống chỉ định dùng Certican ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ thành phần nào của tá dược.
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximal và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác so với những chất này.
Certican chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch.
Everolimus chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân bị suy gan nặng. Vì vậy khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở bệnh nhân bị suy gan nặng.
Không khuyến cáo dùng phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và các chất gây cảm ứng (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ.
Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào các chất gây cảm ứng hoặc các chất ức chế CYP3A4 được dùng phối hợp hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc).
Những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm cả Certican, có nguy cơ cao về phát triển u lymphô bào hoặc các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng thuốc đặc hiệu. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các u tân sinh ở da và nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với ánh sáng tử ngoại của mặt trời và sử dụng màng chống nắng thích hợp.
Bệnh nhân ở các giai đoạn điều trị ức chế miễn dịch dễ bị các bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt là các nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây bệnh cơ hội. Đã có báo cáo về nhiễm khuẩn và nhiễm trùng huyết gây tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý).
Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, dự phòng kháng khuẩn đối với viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau khi ghép tạng. Khuyến cáo dự phòng cytomegalovirus (CMV) trong 3 tháng sau khi ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnh do cytomegalovirus (CMV).
Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng phối hợp Certican và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglyceride trong huyết thanh mà có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang dùng Certican phải được theo dõi về tăng lipid máu và nếu cần, điều trị bằng thuốc làm giảm lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Nên cân nhắc giữa nguy cơ/lợi ích ở bệnh nhân tăng lipid máu đã được xác định trước khi bắt đầu chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch kể cả Certican. Tương tự, cần đánh giá lại nguy cơ/lợi ích của việc điều trị Certican liên tục ở bệnh nhân bị tăng lipid máu nặng kháng lại điều trị.
Cần theo dõi những bệnh nhân dùng chất ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate về khả năng có các tác dụng phụ như đã mô tả trong phần Thông tin kê đơn riêng về các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc).
Khuyến cáo theo dõi đều đặn chức năng thận ở tất cả bệnh nhân. Điều chỉnh thích hợp chế độ điều trị thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt là cần xem xét giảm liều ciclosporin ở những bệnh nhân bị tăng nồng độ creatinine huyết thanh. Phải thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc khác đã biết là có tác dụng có hại lên chức năng thận.
Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu galactose trầm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Có thai
Chưa đủ dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính phôi và độc tính đối với thai (xem phần Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai. Nên khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng các phương pháp ngừa thai có hiệu quả trong khi đang dùng Certican và dùng đến 8 tuần sau khi ngừng điều trị bằng Certican.
Cho con bú
Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó đi qua dễ dàng vào sữa của chuột cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên nuôi con bú.
Tương tác thuốc
Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Nó còn là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là chất bơm cho sự thoát ra của nhiều thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc ảnh hưởng đến CYP3A4 và/hoặc PgP. Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các chất ức chế và/hoặc gây cảm ứng mạnh CYP3A4. Các chất ức chế PgP có thể làm giảm sự thoát ra của everolimus từ tế bào ruột non và làm tăng nồng độ everolimus trong máu. In vitro, everolimus là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP3D6, làm tăng mạnh nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzyme này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng phối hợp everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP3D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng phối hợp với ciclosporin.
Ciclosporin (chất ức chế CYP3A4/PgP)
Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng phối hợp với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở những người khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương (Neoral) đã làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) của everolimus là 168% (trong khoảng 46%-365%), và nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 82% (trong khoảng 25%-158%) khi so với dùng everolimus đơn thuần. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và cách dùng). Certican chỉ có ảnh hưởng lâm sàng nhẹ đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim đang dùng ciclosporin dạng vi nhũ tương.
Rifampicin (chất gây cảm ứng CYP3A4)
Những bệnh nhân khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, sau đó dùng một liều đơn Certican đã tăng hệ số thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP)
Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho những người khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như độ phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương đến một mức độ có liên quan về lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể suy ra đối với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác.
Bệnh nhân phải được theo dõi về sự phát triển bệnh tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các chất ức chế HMG-CoA reductase.
Các tương tác khác có thể gặp
Các chất ức chế trung bình của CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: fluconazole; các kháng sinh nhóm macrolide: erythromycin; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa everolimus và làm giảm nồng độ everolimus trong máu (ví dụ: St.John's wort (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (HIV): efavirenz, nevirapine).
Quả bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt động của cytochrome P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng.
Sự tiêm chủng
Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng và vì vậy sự tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican ít có hiệu quả. Nên tránh sử dụng vacxin sống.
Tác dụng ngoại ý
Tần suất các phản ứng phụ của thuốc được liệt kê dưới đây xuất phát tử 3 thử nghiệm lâm sàng và các dữ liệu gộp từ 1199 bệnh nhân. Đây là 3 thử nghiệm ở nhiều trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng, 2 thử nghiệm mới ghép thận và 1 thử nghiệm mới ghép tim, trong đó Certican được dùng liều 1,5 mg hoặc 3,0 mg/ngày ít nhất 12 tháng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và với corticosteroid, ngoài ra còn bao gồm tần suất của các phản ứng phụ của thuốc từ 2 nghiên cứu biết rõ tên thuốc. Những nghiên cứu này đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Certican 1,5 mg/ngày và 3 mg/ngày phối hợp với giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu ở những người mới ghép thận.
Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được xác định như sau: rất hay gặp: > 1/10, hay gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiếm gặp: < 1/10.000.
Bảng dưới đây gồm các phản ứng phụ có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (ghép thận và ghép tim). Bảng này được soạn theo nhóm cơ quan theo tiêu chuẩn của Med DRA.
Bảng 1
Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng
Hay gặp Nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn và nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết
Ít gặp Nhiễm khuẩn vết thương
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Rất hay gặp Bệnh bạch cầu1
Hay gặp Giảm tiểu cầu1, thiếu máu1, bệnh đông máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối/hội chứng tan máu tăng urê huyết
Ít gặp Tan máu
Rối loạn nội tiết
Ít gặp Thiểu năng tuyến sinh dục ở nam giới (testosterone giảm, LH tăng)
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất hay gặp Tăng cholesterol huyết, tăng lipid huyết
Hay gặp Tăng triglyceride huyết
Rối loạn mạch
Hay gặp Tăng huyết áp, u nang bạch huyết2, bệnh huyết khối tắc nghẽn tĩnh mạch
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất
Hay gặp Viêm phổi
Ít gặp Viêm thành phế nang (viêm phổi khu trú)
Rối loạn tiêu hóa
Hay gặp Đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn
Rối loạn gan mật
Ít gặp Viêm gan, rối loạn về gan, vàng da, xét nghiệm chức năng gan bất thường3
Rối loạn da và mô dưới da
Hay gặp Phù thần kinh mạch4, mụn trứng cá, biến chứng ở vết thương do phẫu thuật.
Ít gặp Ban
Rối loạn hệ cơ xương
Ít gặp Đau cơ
Rối loạn thận và tiết niệu
Hay gặp Nhiễm khuẩn đường tiết niệu
Ít gặp Hoại tử ống thận2, viêm thận-bể thận
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc
Hay gặp Phù, đau
1 Đã xác định tác dụng phụ thuộc liều hoặc đã ghi nhận tỷ lệ cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng 3 mg/ngày.
2 Ở bệnh nhân ghép thận
3 γ-GT, AST, ALT tăng
4 chủ yếu ở những bệnh nhân dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE)
Trong các thử nghiệm lâm sàng mà bệnh nhân được theo dõi ít nhất trong 1 năm, u lympho bào hoặc bệnh tăng sinh lymphô bào gặp ở 1,4% bệnh nhân đang dùng Certican (1,5 mg hoặc 3 mg/ngày) phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Các bệnh ác tính ở da gặp ở 1,3% bệnh nhân, và những loại ác tính khác gặp ở 1,2% bệnh nhân.
Sự xuất hiện các phản ứng phụ có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian điều trị thuốc ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu then chốt, đã quan sát thấy tăng creatinine huyết thanh hay gặp hơn ở bệnh nhân dùng Certican phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương liều đầy đủ so với bệnh nhân ở nhóm chứng. Tỷ lệ các phản ứng phụ nói chung thấp hơn khi giảm liều ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng).
Biểu đồ về an toàn của Certican trong 2 thử nghiệm biết rõ tên thuốc giống với biểu đồ đã mô tả trong 3 nghiên cứu quan trọng, ngoại trừ tăng creatinine huyết thanh ít gặp hơn và các trị số creatinine huyết thanh trung bình thấp hơn so với các trị số trong các nghiên cứu giai đoạn III khác.
Liều lượng và cách dùng
Việc điều trị bằng Certican chỉ nên khởi đầu và duy trì do các thầy thuốc có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người quyết định việc theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.
Người lớn
Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép. Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày). Certican thích hợp khi dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương (xem phần Theo dõi thuốc điều trị).
Certican chỉ dùng đường uống.
Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một ly nước và không nghiền trước khi dùng. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt nguyên cả viên thì cũng có sẵn Certican dạng viên nén phân tán (xem tờ hướng dẫn sử dụng đối với viên nén phân tán Certican).
Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, sự dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng phối hợp và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phần Theo dõi thuốc điều trị).
Bệnh nhân da đen
Tỷ lệ các giai đoạn thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn rất hạn chế không cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Chưa có nhiều kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65-70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).
Bệnh nhân suy gan
Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân bị suy gan nhẹ hoặc vừa (chỉ số Child-Pugh nhóm A hoặc B), nên giảm liều đến khoảng ½ của liều thông thường nếu có 2 trong những điều kiện sau đây: bilirubin > 34 micromol/L (> 2 mg/dL), albumin < 35 g/L (< 3,5 g/dL), thời gian prothrombin > 1,3 INR (kéo dài > 4 giây). Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học). Everolimus chưa được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (chỉ số Child-Pugh nhóm C, xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng).
Theo dõi thuốc điều trị
Khuyến cáo theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc điều trị trong máu toàn phần. Dựa trên phân tích về nồng độ thuốc tồn lưu-hiệu quả và nồng độ thuốc tồn lưu-độ an toàn, đã ghi nhận những bệnh nhân đạt được nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ≥ 3,0 ng/mL có tỷ lệ thấp hơn về thải ghép nhanh đã được xác định bằng sinh thiết ở cả ghép thận và ghép tim so với bệnh nhân có nồng độ đáy (C0) dưới 3,0 ng/mL. Giới hạn trên của mức điều trị được khuyến cáo là 8 ng/mL. Chưa có nghiên cứu về mức trên 12 ng/mL. Những mức khuyến cáo này đối với everollimus được dựa trên phương pháp sắc ký.
Điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở bệnh nhân bị suy gan trong khi dùng đồng thời với các chất gây cảm ứng và chất ức chế mạnh CYP3A4, khi chuyển sang thuốc khác và/hoặc nếu liều ciclosporin bị giảm rõ rệt (xem phần Tương tác thuốc). Nồng độ everolimus có thể giảm nhẹ sau khi dùng dạng viên nén phân tán.
Lý tưởng là nên điều chỉnh liều Certican dựa trên nồng độ đáy (C0) đạt được > 4-5 ngày sau khi thay đổi liều dùng trước đây. Vì ciclosporin tương tác với everolimus, nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm rõ rệt (tức là nồng độ đáy (C0) < 50 ng/mL).
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép thận
Không nên dùng Certican trong thời gian dài cùng với các liều ciclosporin đầy đủ. Nồng độ ciclosporin tồn lưu giảm ở bệnh nhân ghép thận được điều trị bằng Certican làm cải thiện chức năng thận. Giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu cần bắt đầu sau khi ghép 1 tháng. Dựa trên kinh nghiệm đạt được từ nghiên cứu A2306 (xem phần Dược lực học), mức liều đích ciclosporin tồn lưu sau đây được xác định theo đề cương nghiên cứu (nồng độ ciclosporin trong máu được đo 2 giờ sau khi dùng (C2)) được khuyến cáo là: tuần 0-4: 1000-1400 ng/mL, tuần 5-8: 700-900 ng/mL, tuần 9-12: 550-650 ng/mL, tuần 13-52: 350-450 ng/mL. Trong nghiên cứu này, nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (tính bằng ng/mL) đo được là: tháng 1: 239 ± 114, tháng 3: 131 ± 85; tháng 6: 82 ± 60; tháng 12: 61 ± 28. Điều quan trọng là phải bảo đảm cả hai nồng độ everolimus và ciclosporin không giảm sớm dưới mức điều trị sau khi ghép để giảm thiểu nguy cơ mất hiệu quả.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc trên 3 ng/mL.
Có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 50 ng/mL, hoặc nồng độ ciclosporin trong máu đo được 2 giờ sau khi dùng (C2) dưới 350 ng/mL, trong giai đoạn duy trì. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp sự giảm nồng độ ciclosporin tồn lưu, việc tiếp tục dùng Certican nên được cân nhắc lại.
Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim
Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên giảm liều ciclosporin khi đã dung nạp để cải thiện chức năng thận. Nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu hệ số thanh thải creatinine theo tính toán < 60 mL/phút, cần điều chỉnh chế độ điều trị. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin có thể dựa vào nồng độ đáy (C0) của ciclosporin trong máu (xem Bảng "B253 Thống kê tóm tắt về các nồng độ đáy (C0) của CsA" trong phần Dược lực học).
Ở bệnh nhân ghép tim, có một ít dữ liệu liên quan đến việc dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin dưới 175 ng/mL trong 3 tháng đầu, dưới 135 ng/mL lúc 6 tháng và dưới 100 ng/mL sau 6 tháng.
Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bằng hoặc trên 3 ng/mL.
Quá liều
Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy khả năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).
Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều ở người. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cao có thể chấp nhận được.
Nên khởi đầu bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.
Bảo quản
Không bảo quản trên 30oC.
Giữ thuốc trong bao bì gốc để tránh ánh sáng và tránh ẩm.
Nguồn: Vidal Việt Nam 2012

Submit "Certican" to Digg Submit "Certican" to del.icio.us Submit "Certican" to StumbleUpon Submit "Certican" to Google Submit "Certican" to Facebook Submit "Certican" to Twitter Submit "Certican" to MySpace

Tags: None Sửa Tags
Chuyên mục
Vidal VN

Bình luận

# Đăng bình luận qua Facebook