Hệ thống bổ thể - Bài viết - Bệnh Học
Đọc và ngẫm: "Rượu nhạt uống lắm cũng say. Người khôn nói lắm dẫu hay cũng nhàm. [Ngạn ngữ Việt nam ] "
Chú ý: Các nội dung sai QUY ĐỊNHLuật chính tả sẽ bị XÓA
Nếu bạn đang gởi bài, hãy đọc qua bài này!

QuocBaoNet

Hệ thống bổ thể

Cho điểm

HỆ THỐNG BỔ THỂ
Hệ thống bổ thể bao gồm ít nhất là 30 protein và glycoprotein trong máu và gắn trên các màng. Bổ thể đóng vai trò quan trọng trong cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng do kháng thể thực hiện. Sau khi có sự hoạt hoá của một thành phần đầu tiên thì các thành phần bổ thể khác nhau tương tác với nhau dưới sự điều hoà chặt chẽ của một chuỗi các enzyme tạo ra các sản phẩm phản ứng có tác dụng thúc đẩy sự thanh lọc các kháng nguyên và sự tạo thành của một đáp ứng viêm. Có ba con đường hoạt hoá bổ thể: con đường cổ điển (classical pathway), con đường không cổ điển (còn gọi là con đường khác - alterlative pathway), và con đường thông qua lectin gọi tắt là con đường lectin (lectin pathway). Ba con đường này khác nhau ở cách khởi động nhưng đều có chung một chuỗi phản ứng cuối cùng tạo ra một đại phân tử được gọi là phức hợp tấn công màng (membrane attack complex - viết tắt là MAC) có tác dụng làm tan một số tế bào, vi khuẩn và virus khác nhau. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển là một cơ chế phòng vệ của đáp ứng miễn dịch dịch thể (một nhánh của miễn dịch thích ứng) do các kháng thể thực hiện. Hoạt hoá bổ thể theo con đường không cổ điển và con đường lectin là các cơ chế phòng vệ của miễn dịch bẩm sinh. Trong chương này chúng ta sẽ tìm hiểu về các thành phần bổ thể, sự giống và khác nhau giữa ba con đường hoạt hoá bổ thể, sự điều hoà hệ thống bổ thể, các chức năng của các thành phần bổ thể khác nhau và hậu quả của việc thiếu hụt bẩm sinh một số thành phần bổ thể.
Các thành phần bổ thể
Các protein và glycoprotein tạo nên hệ thống bổ thể chủ yếu được tổng hợp bởi các tế bào gan, tuy nhiên cũng có một lượng đáng kể được tạo ra bởi các tế bào mono trong máu, các đại thực bào ở mô, các tế bào biểu mô của đường tiêu hoá và đường tiết niệu sinh dục. Các thành phần này chiếm khoảng 5% trọng lượng các globulin trong huyết thanh và lưu hành trong huyết thanh dưới các dạng không hoạt động về mặt chức năng. Rất nhiều trong số các dạng này là các tiền enzyme (proenzyme hay zymogen) trong đó vị trí hoạt động enzyme được che đậy lại. Sự hoạt hoá của tiền enzyme làm phân cắt phân tử loại đi mảnh ức chế và bộc lộ ra vị trí hoạt động enzyme. Sự hoạt hoá của hệ thống bổ thể liên quan đến một chuỗi các enzyme kế tiếp nhau trong đó sản phẩm tiền enzyme của bước này trở thành enzyme chuyển hoá của bước tiếp theo. Mỗi một thành phần ở dạng hoạt hoá có thời gian bán huỷ ngắn, nếu không tương tác với thành phần tiếp theo thì nó sẽ nhanh chóng bị bất hoạt.
Mỗi thành phần bổ thể được ký hiệu bằng các chữ và số (ví dụ C1-C9), chữ (ví dụ B, D, H), hoặc bằng các tên thông thường. Chữ C viết tắt của chữ bổ thể trong Tiếng Anh là “complement”, còn kí hiệu từ 1 đến 9 phản ánh thứ tự phát hiện ra chúng chứ không phải trình tự của các thành phần này trong chuỗi phản ứng hoạt hoá bổ thể. Sau khi một thành phần được hoạt hoá thì các mảnh peptide được ký hiệu bằng các chữ viết thường. Mảnh nhỏ hơn được ký hiệu bằng chữ “a”, mảnh lớn hơn được ký hiệu bằng chữ “b” ví dụ như C3a, C3b (ngoại trừ trường hợp C2 thì kí hiệu C2a là mảnh lớn, C2b là mảnh nhỏ - tuy nhiên vẫn có tài liệu kí hiệu C2a là mảnh nhỏ). Các mảnh lớn “b” gắn vào đích gần với vị trí hoạt hoá còn các mảnh nhỏ “a” thì khuếch tán ra khỏi vị trí này và đóng vai trò trong việc hình thành một đáp ứng viêm cục bộ. Các mảnh bổ thể tương tác với một mảnh khác để tạo thành các phức hợp chức năng. Những phức hợp nào có hoạt tính enzyme thì được ký hiệu bằng gạch ngang phía trên các kí tự chữ hoặc số ví dụ như C4b2b, C3bBb.
Các bước hoạt hoá bổ thể
Các bước đầu tiên trong quá trình hoạt hoá bổ thể kết thúc bằng việc hình thành của C5b có thể diễn ra thông qua ba con đường: cổ điển, không cổ điển và lectin. Các bước cuối cùng dẫn đến hình thành một phức hợp tấn công màng thì giống nhau ở cả ba con đường. Các thành phần bổ thể trong mỗi con đường và trình tự mà chúng tham gia vào được trình bầy trong hình 6.1.



Hình 6.1:
Tổng quan về ba con đường hoạt hoá bổ thể.Con đường cổ điển được khởi động khi C1 gắn vào phức hợp kháng nguyên-kháng thể. Con đường không cổ điển được khởi động khi C3b gắn vào các bề mặt hoạt hoá như thành của tế bào vi khuẩn. Con đường lectin được khởi động khi lectin gắn mannose (MBL) gắn vào bề mặt vật lạ. Cả ba con đường đều tạo ra enzyme C3 convertase, C5 convertase và C5b. Thành phần này sau đó lại được chuyển thành một phức hợp tấn công màng theo trình tự chung của các tương tác cuối giống nhau ở cả ba con đường
Con đường cổ điển
Sự hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển thường được bắt đầu bằng sự hình thành của các phức hợp kháng nguyên-kháng thể hoà tan hoặc bằng sự gắn của kháng thể vào kháng nguyên trên một đích thích hợp ví dụ như một tế bào vi khuẩn. IgM và một số phân lớp IgG nhất định (IgG1, IgG2 và IgG3) có thể hoạt hoá con đường cổ điển giống như một số yếu tố hoạt hoá không có bản chất miễn dịch. Giai đoạn đầu tiên của quá trình hoạt hoá liên quan đến một chuỗi liên tiếp các enzyme của C1, C4, C2 và C3 có mặt trong huyết tương dưới các dạng không hoạt động chức năng.


Việc tạo thành phức hợp giữa kháng nguyên với kháng thể đã gây nên những biến đổi về mặt hình thái ở phần Fc của phân tử kháng thể, bộc lộ một vị trí kết hợp dành cho thành phần bổ thể C1. C1 tồn tại trong huyết thanh dưới dạng phức hợp đại phân tử bao gồm C1q, hai phân tử C1r và hai phân tử C1s gắn với nhau dưới dạng phức hợp (C1qr2s2). Phức hợp này được giữ cho ổn định nhờ ion Ca2+. Phân tử C1q được cấu thành bởi 18 chuỗi polypeptide liên kết với nhau tạo nên 6 cánh tay xoắn kiểu lò xo chập ba giống như một bó hoa tulip có 6 bông, đỉnh của các cánh tay này (là các bông hoa) gắn vào các vị trí kết hợp đã được bộc lộ ở lãnh vực CH2 của phân tử kháng thể (hình 6.1). Phức hợp C1r2s2 có thể tồn tại dưới hai dạng. Ở dạng tự do không gắn vào C1q nó có hình chữ S còn khi đã gắn vào C1q thì C1r2s2 có hình số 8. Mỗi đơn phân tử C1r và C1s có chứa một lãnh vực xúc tác và một lãnh vực phản ứng có tác dụng thúc đẩy sự tương tác với C1q hoặc tương tác lẫn nhau giữa các C1r hoặc C1s.



Hình 6.2:
Phức hợp C1qr2s2 gắn vào kháng thể đã tạo phức hợp với kháng nguyên trên bề mặt vi sinh vật




Hình 6.3:
C1q cần phải gắn với ít nhất là hai Fc vào các đầu hình cầu để tạo ra liên kết bền vững
Ðể cho tương tác ổn định giữa kháng thể và C1q xuất hiện thì mỗi phân tử C1q phải gắn với ít nhất là hai Fc vào các đầu hình cầu của nó. Khi một phân tử IgM pentamer gắn vào kháng nguyên hoặc vào một bề mặt đích sẽ có ít nhất là 3 vị trí kết hợp dành cho C1q được bộc lộ. Tuy nhiên hình dạng của IgM trong máu lại là hình phẳng và ở dạng này thì các vị trí kết hợp với C1q lại không được bộc lộ (hình 6.3). Vì thế tự IgM trong máu không có khả năng hoạt hoá chuỗi bổ thể. Ngược lại thì phân tử IgG chỉ chứa có 1 vị trí kết hợp C1q ở phần Fc, khi hai phân tử IgG ở cách nhau 30-40 nm ở trên một bề mặt đích hoặc ở trong một phức hợp sẽ cho ra hai vị trí gắn C1q và do vậy có thể tạo ra được liên kết vững chắc với C1q. Sự khác nhau về phương diện cấu trúc giữa IgM và IgG cắt nghĩa tại sao chỉ một phân tử IgM gắn vào một tế bào hồng cầu là đủ để hoạt hoá được bổ thể theo con đường cổ điển và làm tan tế bào hồng cầu, trong khi đó phải cần tới 1.000 phân tử IgG, phân bố một cách ngẫu nhiên, để có hai phân tử đứng đủ gần nhau mới bắt đầu có được sự gắn C1q.


Bảng 6.1: Các thành phần của con đường cổ điển tham gia hình thành C5 convertase
Thành phần
Protein hoạt động/ sản phẩm phân cắt
Chức năng miễn dịch
C1
C1q
Gắn vào vùng Fc của IgM và IgG

C1r
Serine protease: enzyme hoạt hoá C1s

C1s
Serine protease: enzyme hoạt hoá C4 và C2



C4
C4a
Peptide trung gian hoá học của phản ứng viêm (độc tố phản vệ - anaphylatoxin)

C4b
Gắn và tạo phức hợp với C2 sau đó được phân cắt bởi C1s tạo ra C4b2a



C2
C2a
Serine protease: C4b2a hoạt động như C3 convertase

C2b
Chưa rõ chức năng



C3
C3a
Peptide trung gian hoá học của phản ứng viêm (độc tố phản vệ - anaphylatoxin)

C3b
Gắn vào C4b2a tạo ra C5 convertase; chất opsonin chính



Sự gắn của C1q vào vị trí liên kết của nó ở phần Fc của phân tử kháng thể tạo ra một biến đổi về hình thái của C1r làm chuyển đổi C1r thành một enzyme serine protease là C1r hoạt động. Sau đó C1r phân cắt C1s thành một enzyme hoạt động tương tự đó là C1s. C1s có hai cơ chất là C4 và C2 (xem hình 6.1). Thành phần C4 là một glycoprotein có 3 chuỗi polypeptide là a, b, và g. C4 được hoạt hoá khi C1s thuỷ phân một mảnh nhỏ (C4a) khỏi các đầu tận cùng amine của chuỗi a, bộc lộ ra một vị rí kết hợp ở mảnh lớn (C4b). Mảnh C4b dính vào bề mặt đích xung quanh C1 và sau đó tiền enzyme C2 gắn vào vị trí kết hợp đã được bộc lộ ra trên C4b. Tại đây C2 cũng bị enzyme lân cận là C1s phân cắt, mảnh nhỏ (C2a) vừa được tạo ra sẽ khuếch tán đi chỗ khác. Phức hợp C4b2b tạo thành được gọi là C3 convertase để nói lên vai trò của nó trong việc làm chuyển đổi cả tiền enzyme C3 thành dạng enzyme hoạt động. Mảnh nhỏ C4a được tạo ra do phân cắt C4 là một độc tố phản vệ (anaphylatoxin) hay một chất trung gian hoá học của phản ứng viêm. Mảnh này không trực tiếp tham gia vào chuỗi hoạt hoá bổ thể. Các mảnh nhỏ của C4, C3 và C5 là các độc tố phản vệ sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo.
Cấu thành C3 nguyên thuỷ bao gồm 2 chuỗi polypeptide là a và b. Enzyme C3 convertase thuỷ phân mảnh ngắn (C3a) khỏi các đầu tận cùng amine của chuỗi a tạo ra C3b. Một phân tử C3 convertase có thể tạo ra trên 200 phân tử C3b, kết quả là quá trình được khuếch đại một cách mạnh mẽ ở bước này. Một số C3b gắn vào C4b2a để tạo thành phức hợp gồm 3 phân tử là C4b2a3b được gọi là C5 convertase. Cấu thành C3b của phức hợp này gắn vào C5 làm thay đổi cấu hình không gian của C5 do vậy cấu thành C4b2a có thể phân cắt được C5 thành C5a và C5b. C5a khuếch tán đi còn C5b thì gắn vào C6 để châm ngòi cho sự hình thành của phức hợp tấn công màng theo một trình tự sẽ được mô tả sau. Một số C3b được tạo ra bởi C3 convertase không kết hợp với C4b2a mà khuếch tán đi rồi phủ lên các phức hợp miễn dịch hoặc các kháng nguyên hữu hình. Chức năng opsonin hoá này giúp của C3b sẽ được trình bầy chi tiết trong phần sau.
Con đường không cổ điển
Thành phần C5b cố định cũng có thể tạo ra được bằng con đường hoạt hoá thứ hai mà không cần phải có kháng thể. Do con đường này được tìm ra sau con đường cổ điển và để phân biệt với con đường cổ điển chúng tôi gọi tên con đường này là con đường không cổ điển (mặc dù tên Tiếng Anh của con đường này là alternative pathway có nghĩa là con đường khác như một số tài liệu Tiếng Việt khác vẫn dùng). Con đường không cổ điển không cần có sự tham gia của kháng thể nên nó là một thành phần của cơ chế miễn dịch bẩm sinh. Con đường này liên quan đến 4 protein huyết thanh đó là C3, yếu tố B, yếu tố D và properdin. Khác với con đường cổ điển là đầu tiên cần phải có kháng thể để hoạt hoá thì trong hầu hết các trường hợp con đường không cổ điển đầu tiên lại được hoạt hoá bởi các thành phần của bề mặt tế bào khác nhau mà các thành phần này được coi là lạ đối với túc chủ (bảng 15.2). Ví dụ cả vi khuẩn gram âm lẫn vi khuẩn gram dương đều có các thành phần của thành tế bào có thể hoạt hoá con đường không cổ điển. Các thành phần trung gian của con đường không cổ điển được minh hoạ trong hình 15.6.
Hình 15.6. Hình minh hoạ các thành phần trung gian dẫn đến hình thành C5b cố định theo con đường không cổ điển. Phức hợp C3bBb được ổn định nhờ sự gắn vào của properdin. Các phức hợp mầu đậm được gắn vào các bề mặt hoạt hoá. Sự chuyển đổi của C5b cố định thành phức hợp tấn công màng diễn ra theo trình tự các phản ứng giống như trong con đường cổ điển đã trình bầy ở hình 15.4.
Bảng 15.2. Các yếu tố gây hoạt hoá con đường không cổ điển
Các tác nhân gây bệnh và các hạt có nguồn gốc từ vi sinh vật
Các tác nhân không gây bệnh
Nhiều chủng vi khuẩn gram âm
Các lipopolysaccharide của vi khuẩn gram âm
Nhiều chủng vi khuẩn gram dương
Acid techoic của thành tế bào gram dương
Thành tế bào nấm và nấm men (zymosan)
Một số virus và tế bào nhiễm virus
Một số tế bào ung thư (Raji)
Các ký sinh trùng (các loài Trypanosoma)
Các phức hợp IgG, IgA và IgE của người
Các phức hợp IgG của thỏ và chuột lang
Một yếu tố trong nọc rắn hổ (Cobra venom factor)
Các hồng cầu dị loài (thỏ, chuột, gà)
Các chất cao phân tử mang điện tích âm (dextran sulfate)
Các hợp chất carbohydrate tinh khiết (agarose, inulin)
Thành phần C3 trong huyết thanh có một liên kết thioester không bền là chỗ dễ bị thuỷ phân tự nhiên một cách từ từ thành C3a và C3b. C3b có thể gắn vào các kháng nguyên trên bề mặt lạ (ví dụ như các kháng nguyên trên các tế bào vi khuẩn hoặc các hạt virus) hoặc với ngay cả các tế bào của bản thân túc chủ (xem hình 15.5c). Trong thành phần của màng ở hầu hết các động vật có vú đều có lượng acid sialic cao, điều này góp phần làm bất hoạt nhanh các phân tử C3b đã gắn trên các tế bào của túc chủ. Vì các bề mặt có kháng nguyên lạ như thành tế bào vi khuẩn, thành tế bào nấm men, vỏ của một số virus nhất định có lượng acid sialic thấp do vậy C3b gắn vào các màng này giữ nguyên được trạng thái hoạt động trong một thời gian dài. C3b cố định có thể gắn vào một protein huyết thanh khác được gọi là yếu tố B bằng một liên kết phụ thuộc Mg2+. Sự gắn của C3b làm bộc lộ ra một vị trí ở trên yếu tố B đóng vai trò như là cơ chất cho yếu tố D. Yếu tố D, một protein huyết thanh có hoạt động chuyển hoá enzyme, phân cắt yếu tố B đã gắn C3b giải phóng ra một mảnh nhỏ (mảnh Ba), mảnh này khuếch tán đi, và tạo ra C3bBb. Phức hợp C3bBb giống như phức hợp C4b2a trong con đường cổ điển có cả hoạt tính C3 và C5 convertase. Hoạt tính C3 convertase của C3bBb có thời gian bán huỷ chỉ 5 phút trừ khi có protein huyết thanh khác là properdin gắn vào nó làm ổn định nó và kéo dài thời gian bán huỷ của hoạt tính enzyme convertase của nó lên tới 30 phút.
C3bBb được tạo ra trong con đường không cổ điển có thể hoạt hoá C3 không bị thuỷ phân để tạo ra nhiều C3b hơn theo con đường tự chuyển hoá. Kết quả là các bước đầu tiên được lặp lại và khuếch đại, vì thế trong vòng không đầy 5 phút đã có tới hơn 2´106 phân tử C3b lắng đọng trên bề mặt có kháng nguyên. Giống như phức hợp C4b2a3b trong con đường cổ điển, hoạt động C3 convertase của C3bBb tạo ra phức hợp C3bBb3b có hoạt tính C5 convertase. Hoạt tính C5 convertase của C3bBb3b sau đó thuỷ phân C5 đã gắn vào phức hợp này để tạo ra C5a và C5b, mảnh C5b sẽ gắn vào bề mặt có kháng nguyên.
Con đường lectin
Gần đây người ta mới phát hiện thêm một con đường hoạt hoá bổ thể khác mà cũng không cần có sự tham gia của kháng thể. Con đường này được khởi động thông qua các protein có khả năng bám vào carbohydrate được gọi là các lectin, vì thế con đường hoạt hoá bổ thể này được gọi là con đường lectin (lectin pathway). Giống như con đường không cổ điển, do không cần kháng thể nên con đường lectin cũng là thành phần của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Con đường lectin được khởi động khi protein trong huyết thanh có tên gọi là mannose-binding lectin (lectin gắn mannose, viết tắt là MBL) gắn vào các gốc mannose là thành phần của các glycoprotein hoặc các phân tử carbohydrate trên bề mặt của các vi sinh vật. Vì các gốc mannose chỉ có trên bề mặt các vi sinh vật chứ không có trên các tế bào của động vật có vú nên con đường lectin được coi là một biện pháp để hệ thống miễn dịch phân biệt “lạ-quen”. Tuy nhiên về cơ chế hoạt động thì con đường lectin giống với con đường cổ điển hơn. MBL là một protein của pha cấp được tạo ra trong các phản ứng viêm. Về cấu trúc thì MBL có hình dạng tương tự như phân tử C1q và về chức năng thì protein này cũng hoạt động tương tự như phân tử C1q trong quá trình hoạt hoá con đường cổ điển. Phân tử MBL có hai phân tử enzyme protease có cấu trúc và hoạt tính tương tự như C1r và C1s bám vào là mannose-associated serine protease 1 và 2 (lần lượt được kí hiệu là MASP1 và MASP2). Phức hợp MBP-MASP1-MASP2 hoạt hoá C4 và C2 để tạo thành C4bC2a mang hoạt tính C3 convertase trong con đường cổ điển. Như vậy con đường lectin hoà vào với con đường cổ điển từ bước hoạt hoá C3. Các cấu thành liên quan đến sự hình thành của C3/C5 convertase trong các con đường cổ điển, không cổ điển và lectin được tóm tắt trong bảng 6.3.
Bảng 6.3. Các thành phần liên quan đến sự hình thành của C3 convertase và C5 convertase

Con đường cổ điển
Con đường lectin
Con đường không cổ điển
Các protein tiền thân
C4 + C2
C4 + C2
C3 + yếu tố B
Protease hoạt hoá
C1s
MASP
Yếu tố D
C3 convertase
C4b2a
C4b2a
C3bBb
C5 convertase
C4b2a3b
C4b2a3b
C3bBb3b
Cấu thành gắn C5
C3b
C3b
C3b
Sự hình thành phức hợp tấn công màng
Những bước cuối của quá trình hoạt hoá bổ thể có liên quan đến C5b, C6, C7, C8 và C9. Các thành phần này tương tác tuần tự với nhau để tạo ra một cấu trúc đại phân tử được gọi là phức hợp tấn công màng. Phức hợp này chiếm chỗ của các phospholipid màng, tạo thành một kênh xuyên màng, gây rối loạn màng và cho phép các ion cùng các phân tử nhỏ khuếch tán ra vào qua màng một cách tự do.



Hình 6.x.
Quá trình hình thành phức hợp tấn công màng
Như đã ghi nhận trong phần trước, ở cả ba con đường (cổ điển, không cổ điển và lectin), thành phần C5 gồm 2 chuỗi protein (a và b) đều bị enzyme C5 convertase phân cắt. Sau khi C5 gắn vào cấu thành C3b không có tính enzyme của C3 convertase, đầu tận cùng amine của chuỗi (bị phân cắt tạo ra mảnh nhỏ C5a khuếch tán đi và mảnh lớn C5b. Mảnh C5b này cung cấp một vị trí kết hợp cho các cấu thành sau đó của phức hợp tấn công màng (xem hình 15.4d). Cấu thành C5b rất kém ổn định và bị bất hoạt trong vòng 2 phút nếu không được thành phần C6 gắn vào và làm ổn định hoạt tính cho nó.
Không ít thì nhiều tất cả các tương tác của bổ thể đều diễn ra trên mặt ái nước của các màng hoặc trên các phức hợp miễn dịch trong pha dịch lỏng. Trong khi phức hợp C5b6 gắn vào C7 nó trải qua quá trình chuyển đổi cấu trúc ái nước - lưỡng cực bộc lộ ra những vùng kỵ nước, những vùng này đóng vai trò như những vị trí kết hợp với phospholipid của màng. Nếu tương tác diễn ra trên màng tế bào đích thì vị trí kết hợp kỵ nước có thể cho phép phức hợp C5b67 cài vào được màng phospholipid kép (xem hình 15.4e). Tuy nhiên nếu tương tác xẩy ra trên một phức hợp miễn dịch hoặc trên một bề mặt hoạt hoá không thuộc tế bào khác thì sau đó vị trí kết hợp kỵ nước không thể giữ cố định được phức hợp và nó bị giải phóng. Phức hợp C5b67 được giải phóng ra có thể gắn vào các tế bào lân cận dẫn đến làm tan các tế bào “ngoại phạm” này. Trong một số bệnh có sự tạo thành của các phức hợp miễn dịch thì tổn thương mô là do hiện tấn công nhầm, “tên bay đạn lạc”, “chẳng phải đầu mà lại phải tai” này làm tan các tế bào “ngoại phạm” này. Quá trình có tính chất tự miễn này sẽ được trình bầy trong chương bệnh tự miễn.
Sự gắn của C8 vào C5b67 đã gắn trước trên màng tạo nên một biến đổi về hình thái của C8 và vì thế nó cũng trải qua quá trình chuyển trạng thái cấu trúc ái nước-lưỡng cực bộc lộ ra một vùng kỵ nước, vùng này sẽ tương tác với màng nguyên sinh chất. Phức hợp C5b678 tạo nên một lỗ nhỏ có đường kính khoảng 10Å; lỗ được hình thành có thể dẫn tới tan các tế bào hồng cầu nhưng không tan các tế bào có nhân. Bước cuối cùng trong quá trình hình thành phức hợp tấn công màng đó là sự gắn và polymer hoá C9 vào phức hợp C5b678. Cứ khoảng từ 10 đến 16 phân tử C9 có thể gắn vào và bị polymer hoá bởi 1 phức hợp C5b678. Trong quá trình polymer hoá, các phân tử C9 cũng trải qua quá trình chuyển đổi ái nước-lưỡng cực và vì thế chúng cũng có thể cài cắm được vào màng (xem hình 15.4f). Phức hợp tấn công màng hoàn chỉnh sẽ có dạng hình ống và kích thước lỗ hoạt động chức năng từ 70 - 100 Å, bao gồm 1 phức hợp C5b678 bao xung quanh là một phức hợp polymer của C9. Vì thế các ion và các phân tử nhỏ có thể khuếch tán qua lại tự do qua kênh trung tâm của phức hợp tấn công màng, tế bào không thể duy trì được tình trạng ổn định về áp xuất thẩm thấu của nó và bị tan do chứa quá nhiều nước và mất các yếu tố điện giải.
Ðiều hoà hệ thống bổ thể
Vì hệ thống bổ thể không mang tính đặc hiệu, nó có thể tấn công cả các vi sinh vật cũng như các tế bào của túc chủ, do vậy cần phải có các cơ chế điều hoà chi tiết để giới hạn cho phản ứng chỉ tập trung vào các tế bào nhất định mà thôi. Cả con đường cổ điển và con đường không cổ điển đều có một số thành phần rất kém bền vững, những thành phần này trải qua quá trình bất hoạt một cách tự nhiên khi chúng khuếch tán ra khỏi các tế bào đích. Chẳng hạn như vị trí kết hợp đích của C3b bị thuỷ phân một cách tự nhiên khi mà nó khuếch tán đi khỏi các enzyme C4b2b hoặc C3bBb convertase được một quãng 40nm. Hoạt động thuỷ phân nhanh chóng này có tác dụng làm hạn chế không cho C3b gắn vào các tế bào lân cận của túc chủ. Hơn thế nữa trong cả hai con đường hoạt hoá bổ thể này đều có hàng loạt protein điều hoà có tác dụng bất hoạt các thành phần bổ thể khác nhau. Một glycoprotein có tên là yếu tố ức chế C1 (C1Inh) có thể tạo phức hợp với C1r2s2 làm cho nó ức chế C1q và vì thế ngăn ngừa không cho C4 hoặc C2 hoạt hoá thêm (hình 15.8a).
Các enzyme C3 convertase của con đường cổ điển và con đường không cổ điển tạo nên bước khuếch đại chủ yếu trong quá trình hoạt hoá bổ thể tạo ra hàng trăm phân tử C3b. C3b do các enzyme này tạo ra có thể gắn vào các tế bào lân cận dẫn đến tổn thương các tế bào khoẻ mạnh bằng cách opsonin hoá các tế bào này cho các tế bào làm nhiệm vụ thực bào có thụ thể dành cho C3b thực bào chúng, hoặc bằng cách tạo ra phức hợp tấn công màng. Người ta ước tính rằng mỗi ngày các tế bào hồng cầu trong máu bị tiếp xúc với hàng ngàn phân tử C3b. Ðể ngăn ngừa tổn thương các tế bào khoẻ mạnh do C3b, một họ protein điều hoà đã được tiến hoá để điều hoà hoạt động của enzyme C3 convertase trong các con đường cổ điển và không cổ điển. Họ protein điều hoà hoạt động của C3 convertase này có liên quan về phương diện cấu trúc bằng sự có mặt của các đoạn lặp lại ngắn 60 acid amine (hay các motif) có tên là các đoạn lặp lại đồng dạng ngắn (short consensus repeats viết tắt là SCR), và chúng cũng có liên quan về phương diện di truyền vì chúng đều được mã hoá bởi một vị trí duy nhất trên nhiễm sắc thể số 1 được gọi là cụm gene mã hoá các yếu tố điều hoà hoạt hoá bổ thể (regulators of complement activation, viết tắt là RCA). Cụm gene RCA bao gồm các gene mã hoá protein cofactor màng tế bào (MCP hay CD46), yếu tố gây tăng phân rã (DAF hay CD55), thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1 hay CD35), thụ thể dành cho bổ thể type II (CR2 hay CD21), protein liên kết C4b (C4bBP) và yếu tố H.
Một số protein RCA ngăn ngừa sự lắp ráp của C3 convertase. Trong con đường cổ điển có 3 protein khác nhau về mặt cấu trúc nhưng hoạt động tương tự nhau để ngăn ngừa sự lắp ráp lại của C3 convertase (hình 15.8b). Ba protein điều hoà này là protein liên kết C4b hoà tan (C4bBP) và hai protein gắn màng là thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1) và protein cofactor màng (MCP hay CD46). Mỗi protein trong số 3 protein điều hoà này gắn vào C4b và ngăn không cho nó kết hợp với với C2b. Khi mà C4bBP, CR1 hoặc MCP đã gắn vào với C4b thì một protein điều hoà khác là yếu tố I sẽ phân cắt C4b thành C4d cố định và C4c hoà tan (xem hình 15.9a). Một trình tự điều hoà như vậy cũng diễn ra trong con đường không cổ điển. Trong trường hợp này thì CR1, MCP hay một thành phần điều hoà có tên là yếu tố H sẽ gắn vào C3b và ngăn cản không cho nó kết hợp với yếu tố B (hình 15.8c). Một khi CR1, MCP hay yếu tố H đã gắn vào C3b thì yếu tố I sẽ phân cắt C3b thành một mảnh C3bi cố định và một mảnh C3f hoà tan. C3bi còn bị yếu tố I phân cắt thêm nữa để giải phóng ra C3c và để lại C3dg đã bị gắn vào màng (hình 15.9b).
Các protein RCA còn tác động cả lên C3 convertase dạng đã lắp ráp rồi làm phân tách phức hợp enzyme này ra. Trong số các protein điều hoà này có các protein vừa được đề cập đến đó là C4bBP, CR1 và yếu tố H, ngoài ra còn có yếu tố gây tăng phân rã (decay accelerating factor viết tắt là DAF). DAF là một glycoprotein đậu lại nhờ liên kết đồng hoá trị với một glycophospholipid trong thành phần protein màng tế bào. Từng protein RCA này làm tăng quá trình phân rã (bằng cách tách ra) của C3 convertase giải phóng phần enzyme (C2b hoặc Bb) ra khỏi cấu thành gắn với tế bào (C4b hoặc C3b) (hình 15.8d). Khi C3 convertase phân tách nhau ra thì yếu tố I phân cắt phần còn lại gắn vào màng đó là C4b hoặc C3b làm bất hoạt vĩnh viễn enzyme convertase này.
Các protein điều hoà còn hoạt động ở mức phức hợp tấn công màng. Do C5b67 có thể được giải phóng ra rồi sau đó gắn vào các tế bào lân cận gây nguy cơ tan một cách “oan uổng” cho các tế bào khoẻ mạnh. Một số protein huyết thanh có thể chống lại nguy có này bằng cách gắn vào phức hợp C5b67 vừa được giải phóng ra và ngăn cản không cho nó cài vào màng các tế bào lân cận. Một protein huyết thanh có tên là protein S có thể gắn vào C5b67 gây chuyển đổi ái nước và vì thế ngăn ngừa sự cài cắm của C5b67 vào màng các tế bào lân cận (hình 15.8e). Sự gắn của protein vào C5b67 còn giữ không cho C9 gắn vào C5b67 hoà tan và polymer hoá do vậy ngăn ngừa được sự tiêu thụ C9 một cách vô ích.
Trong nhiều năm người ta đã biết rằng sự tan tế bào bởi bổ thể sẽ hiệu quả hơn nếu như bổ thể được lấy từ các loài khác với loài của tế bào bị tan đó. Cuối cùng thì guyên nhân của phát hiện lạ thường này cũng được tìm ra nhờ sự khám phá ra 2 protein màng có trên màng của rất nhiều loại tế bào khác nhau có tác dụng ngăn cản sự tạo thành phức hợp tấn công màng. Hai protein đó là yếu tố giới hạn đồng loài (homologous restriction factor viết tắt là HRF) và CD59. Cả hai protein màng này đều ngăn không cho các tế bào bị tan bởi bổ thể một cách không đặc hiệu bằng cách gắn vào C8, ngăn không cho C9 lắp ráp vào và ngăn không cho cài vào màng nguyên sinh chất. Trong cả hai trường hợp thì các protein màng này chỉ ngăn cản sự lắp ráp của C9 nếu như bổ thể là bổ thể của cùng một loài với tế bào, cũng chính vì thế mà người ta gọi tên HRF là giới hạn đồng loài.
Các thụ thể dành cho bổ thể
Mỗi tế bào hồng cầu cũng như bạch cầu lưu hành trong máu đều bộc lộ các thụ thể dành cho các mảnh bổ thể. Các thụ thể dành cho bổ thể này tham gia vào rất nhiều hoạt động sinh học của hệ thống bổ thể. Hơn thế nữa một số thụ thể dành cho bổ thể còn đóng vai trò trong việc điều hoà hoạt động của bổ thể bằng cách gắn các thành phần bổ thể có hoạt động sinh học và thoái hoá chúng thành các sản phẩm bất hoạt. Các thụ thể dành cho bổ thể và các phối tử ban đầu của chúng trong đó có cả các thành phần bổ thể khác nhau và các sản phẩm phân rã protein của chúng được liệt kê trong bảng 15.4
Bảng 6.4: Các thụ thể dành cho bổ thể và phối tử tương ứng
Thụ thể
Các phối tử chính
Chức năng
Phân bố trên tế bào
CR1 (CD35)
Ceb, C4b
Ngăn không cho hình thành C3 convertase; gắn các phức hợp miễn dịch vào các tế bào
Hồng cầu, bạch cầu trung tính, tế bào mono, đại thực bào, bạch cầu ái toan, tế bào có tua ở nang lympho, tế bào B, một số tế bào T
CR2 (CD21)
C3d, C3dg*, iC3b

Các tế bào B, một số tế bào T





Thụ thể
Các phối tử chính
Phân bố trên tế bào
CR1
CR2
CR3 và CR4
Thụ thể dành cho C3a/C4a
Thụ thể dành cho C5a
C3b, C4b
C3d, C3dg*, C3bi
C3bi
C3a, C4a
C5a
Tế bào mono, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào NK, một số tế bào T
Các tế bào mast, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu hạt
Các tế bào mast, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu hạt, tế bào mono, đại thực bào, tiểu cầu, tế bào nội mô
Thụ thể type 1 dành cho bổ thể (CR1)
Thụ thể type 1 dành cho bổ thể (CR1) là một glycoprotein có ái lực cao với C3b, tuy nhiên nó cũng có thể gắn với C3bi, C4b và C4bi với ái lực thấp. Thụ thể này có trên các tế bào hồng cầu, các tế bào mono, đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan, các tế bào B và một số tế bào T. Vì quá trình hoạt hoá C3 thành C3a và C3b là bước khuếch đại chính trong cả hai con đường cổ điển và không cổ điển, các phức hợp miễn dịch và đặc biệt là các kháng nguyên thường trở nên bị bao phủ bởi C3b trong quá trình hoạt hoá bổ thể. Các tế bào có các thụ thể CR1 có thể gắn vào cả các phức hợp miễn dịch lẫn các kháng nguyên đặc biệt mà đã bị C3b gắn vào trước đó thúc đẩy quá trình thanh lọc kháng nguyên. Sự bộc lộ các thụ thể CR1 trên các tế bào B, một số tế bào T và các tế bào có tua cũng có thể cho phép các tế bào này có thể bắt giữ các phức hợp miễn dịch đã bị phủ C3b trong các hạch lympho và lách, làm cho các kháng nguyên tồn tại lâu hơn ở những vị trí này và vì thế có thể tạo ra được một đáp ứng miễn dịch hiệu quả hơn.
Như đã trình bầy ở trên, CR1 còn đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hoà chuỗi bổ thể. Việc gắn của C3b hoặc C4b vào CR1 làm cho protein có thể bị thoái hoá nhờ yếu tố I (hình 15.9). Hoạt tính điều hoà này rất quan trọng trong việc hạn chế chuỗi bổ thể để không xẩy ra các tổn thương mô nghiêm trọng. Chi tiết hơn về vai trò sinh học của CR1 sẽ được trình bầy trong các phần sau.
Thụ thể type 2 dành cho bổ thể (CR2)
Thụ thể type 2 dành cho bổ thể (CR2) là một glycoprotein có khả năng gắn vào rất nhiều sản phẩm phân giải của C3b bao gồm C3d, C3dg và C3bi. Khác với CR1 xuất hiện trên tất cả các tế bào tuần hoàn trong máu thì CR2 chỉ bộc lộ trên các tế bào B và một số tế bào T. Thật thú vị CR2 lại là một thụ thể dành cho virus Epstein Barr, điều này giải thích cho tại sao các tế bào B lại mẫn cảm với virus Epstein-Barr đến như vậy. Hình như virus Epstein-Barr có đoạn acid amine tương tự như sản phẩm phân rã C3dg cho phép virus này có khả năng gắn vào cùng một loại thụ thể. Chức năng của CR2 ở các tế bào B vẫn còn chưa biết rõ. Có một số bằng chứng cho thấy sự gắn của C3dg liên kết chéo vào CR2 có thể có vai trò trong việc hoạt hoá tế bào B.
Thụ thể type 3 và 4 dành cho bổ thể (CR3 và CR4)
Các thụ thể type 3 và 4 dành cho bổ thể gắn chủ yếu vào sản phẩm phân rã của C3b là C3bi. CR3 và CR4 có ở trên các tế bào mono, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào NK và một số tiểu quần thể tế bào T. Các thụ thể này là các dị dimer chứa 2 glycoprotein (1 chuỗi ( và một chuỗi () liên kết không đồng hoá trị với nhau. CR3 còn gọi là MAC-1, CR4 còn được gọi là p150,95. Cả hai đều thuộc họ thụ thể dành cho intergrin cùng với LFA-1p; các thụ thể này thường gắn vào các phân tử kết dính tế bào. Mỗi một thụ thể dành cho intergrin có một chuỗi ( riêng nhưng có chuỗi ( chung. Chuỗi ( của CR3 và CR4 có thể gắn vào C3bi. Một số bằng chứng còn cho thấy rằng CR3 còn có thể gắn được vào các phân tử kết dính liên tế bào (ICAMs) và có thể thúc đẩy quá trình thoát mạch của bạch cầu trung tính từ mao mạch vào khe kẽ mô trong quá trình viêm. Sự gắn của các hạt đã phủ bổ thể vào CR3 châm ngòi cho quá trình thực bào bởi các tế bào làm nhiệm vụ thực bào.
Các thụ thể dành cho C3a, C4a và C5a
C3a, C4a, C5a là các mảnh bổ thể có trọng lượng phân tử thấp có khả năng khuếch tán ra khỏi vị trí hoạt hoá bổ thể. Các thụ thể dành cho các mảnh này có ở trên các tế bào bạch cầu ái kiềm, tế bào mast và các bạch cầu hạt . Sự gắn của C3a, C4a và C5a vào các thụ thể dành cho chúng trên các tế bào mast hoặc các bạch cầu ái kiềm làm cho các tế bào này thoát hạt giải phóng ra các chất trung gian hoá học có hoạt động dược lý.
Vai trò sinh học của bổ thể
Bổ thể có vai trò như một thành phần trung gian quan trọng của đáp ứng thể dịch bằng cách khuếch đại đáp ứng lên và chuyển nó thành các cơ chế đề kháng hữu hiệu để phá huỷ các vi sinh vật và các virus xâm nhập vào cơ thể.
Tan tế bào
Phức hợp tấn công màng được hình thành trong quá trình hoạt hoá bổ thể có khả năng làm tan nhiều loài vi sinh vật, các virus, hồng cầu và các tế bào có nhân. Vì quá trình hoạt hoá bổ thể theo con đường không cổ điển thường xuất hiện mà không cần phải có sự tương tác của kháng nguyên và kháng thể ban đầu, do vậy con đường này có vai trò như một hệ thống tự nhiên quan trọng trong đề kháng không đặc hiệu chống lại nhiễm các vi sinh vật. Yêu cầu cần phải có tương tác ban đầu của kháng nguyên với kháng thể để hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển bổ xung vào hệ thống đề kháng tự nhiên không đặc hiệu của con đường không cổ điển một cơ chế đề kháng đặc hiệu hơn.
Không ít thì nhiều cuốn sách này cũng đã đề cập đến vai trò của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào trong đề kháng của túc chủ chống lại nhiễm virus. Tuy nhiên kháng thể và bổ thể lại đóng vai trò trong đề kháng chống virus và thường là cực kỳ quan trọng trong việc kiềm chế sự lan rộng của virus trong thời kỳ nhiễm cấp tính và ngăn ngừa tái nhiễm. Hầu hết - hy vọng là tất cả - các virus có vỏ đều nhậy cảm với hiện tượng tan tế bào nhờ bổ thể. Vỏ của virus hầu hết có nguồn gốc từ màng nguyên sinh chất của tế bào túc chủ bị nhiễm virus và vì thế nó dễ bị hình thành các lỗ do phức hợp tấn công màng. Các virus gây bệnh bị tiêu huỷ bằng cách tan tế bào do bổ thể gồm có các virus herpes, các virus myxo (myxovirusses), paramyxo (paramyxoviruses) và các virus retro (retroviruses).
Hệ thống bổ thường rất hiệu quả trong việc làm tan các vi khuẩn gram âm. Ngược lại, các vi khuẩn grâm dương thường kháng lại hiện tượng này vì chúng có một lớp peptidoglycan ở thành của chúng, lớp này có tác dụng ngăn cản không cho phức hợp tấn công màng cài vào màng trong của vi khuẩn. Một vài vi khuẩn gram âm cũng có thể kháng lại hiện tượng tan tế bào bởi bổ thể, các trường hợp này thường có liên quan đến độc lực của vi sinh vật. Trường hợp Escherichia coli và Salmonella kháng lại bổ thể thường liên quan với phân type vi khuẩn trơn, các type này có đặc điểm là có các chuỗi bên dài có bản chất là các polysaccharide trong thành phần lipopoly-saccharitde (LPS) thành tế bào vi khuẩn. Người ta cho rằng các chủng kháng lại bổ thể có lượng PLS thành tế bào tăng do vậy đã ngăn ngừa được sự cắm của phức hợp tấn công màng vào màng vi khuẩn và vì thế mà phức hợp này bị giải phóng ra khỏi màng chứ không tạo thành các lỗ. Các chủng Neisseria gonorrhoeae kháng lại hiện tượng giết chết thông qua bổ thể có liên quan đến các trường hợp nhiễm gnococcus rải rác ở người. Có một số bằng chứng cho thấy các protein màng của các chủng Neisseria tương tác không đồng hoá trị với phức hợp tấn công màng và cản trở sự cài cắm của nó vào màng ngoài của tế bào. Các ví dụ về vi khuẩn gram âm kháng lại hiện tượng tan tế bào do bổ thể này chỉ là ngoại lệ còn hầu hết các vi khuẩn gram âm đều nhậy cảm với hiện tượng này.
Các tế bào có nhân có xu hướng kháng lại hiện tượng tan tế bào do bổ thể hơn là các tế bào hồng cầu. Ðể làm tan được các tế bào có nhân thì cần phải tạo ra được nhiều phức hợp tấn công màng, trong khi đó thì chỉ cần một phức hợp tấn công màng là có thể làm tan được tế bào hồng cầu. Rất nhiều tế bào có nhân, trong đó có hầu hết các tế bào ung thư, có khả năng nhận chìm các phức hợp tấn công màng vào trong tế bào. Nếu phức hợp tấn công màng bị loại đi đủ sớm thì tế bào có thể sửa chữa lại bất cứ tổn thương màng nào và tái lập lại trạng thái ổn định về áp xuất thẩm thấu của nó. Ðó là lý do tại sao việc sử dụng kháng thể đơn clôn đặc hiệu với kháng nguyên của tế bào ung thư để tạo ra hiện tượng tan tế bào nhờ bổ thể thường không có kết quả; thực ra thì các kháng thể đơn clôn này phải được gắn các độc tố hoặc các chất đồng vị phóng xạ là các tác nhân có khả năng giết chết tế bào ung thư.
6.2. Ðáp ứng viêm
Chuỗi các bổ thể thường được nhìn dưới các góc độ là kết quả cuối cùng của tan tế bào và thêm nữa là các............. (bảng 15.5). Như đã đề cập, các “sản phẩm phân tách” của bổ thể C3a, C4a và C5a, được gọi là các độc tố phản vệ, gắn vào các thụ thể trên các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm trong máu gây thoát hạt và giải phóng ra histamin cùng các chất trung gian hoá học có hoạt động dược lý khác. Các chất trung gian hoá học này gây co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch. C3a, C5a và C5b67 tác động cùng với nhau gây kết dính các tế bào mono và bạch cầu trung tính vào các tế bào nội mô mạch máu, thoát ra khỏi mạch máu qua khe giữa các tế bào nội mô của mao mạch và di chuyển về phía có diễn ra hiện tượng hoạt hoá bổ thể trong mô. C5a là có tác dụng mạnh nhất trong các quá trình này, chỉ cần một lượng ở mức picomolar là đã có tác dụng. Vì thế sự hoạt hoá của hệ thống bổ thể sẽ dẫn đến sự tích tụ của các dịch có mang theo các kháng thể và các tế bào làm nhiệm vụ thực bào đến vị trí có kháng nguyên xâm nhập.
Bảng 15.5. Hoạt tính sinh học của các sản phẩm phân tách của bổ thể góp phần tạo nên một đáp ứng viêm hiệu quả
Sản phẩm
Hoạt tính sinh học
C3a
C3b
C3c
C4a
C5a
Bb
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch; gây thoát hạt các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm đồng thời giải phóng histamin; gây thoát hạt các bạch cầu ái toan; gây ngưng tập tiểu cầu.
Opsonin hoá các hạt và làm tan các phức hợp miễn dịch và hậu quả là thúc đẩy quá trình thực bào.
Giải phóng các bạch cầu trung tính từ tuỷ xương dẫn đến tăng số lượng bạch cầu.
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch.
Co cơ trơn; tăng tính thấm thành mạch; gây thoát hạt các tế bào mast và các bạch cầu ái kiềm đồng thời giải phóng histamin; gây thoát hạt các bạch cầu ái toan; gây ngưng tập tiểu cầu; hoá hướng động đối với các bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu trung tính và các tế bào mono; giải phóng các enzyme thuỷ phân của bạch cầu trung tính.
ức chế di tản và làm tăng số lượng các tế bào mono và đại thực bào
Opsonin hoá kháng nguyên
C3b là yếu tố gây opsonin hoá chủ yếu của hệ thống bổ thể. Quá trình khuếch đại diễn ra trong khi hoạt hoá C3 sẽ dẫn đến sự bao phủ của C3b lên các phức hợp miễn dịch và các hạt kháng nguyên. Các tế bào làm nhiệm vụ thực bào có các thụ thể dành cho bổ thể (CR1, CR3 và CR4) gắn với C3b, C4b hoặc các sản phẩm phân rã của chúng (xem bảng 15.4). Khi một kháng nguyên đã bị bao phủ bởi C3b trong qua trình hoạt hoá bổ thể theo bất kỳ con đường nào thì các kháng nguyên đã bị bao phủ đó sẽ gắn vào các tế bào mang thụ thể CR1. Nếu tế bào là một tế bào làm nhiệm vụ thực bào (ví dụ như bạch cầu trung tính, tế bào mono hoặc đại thực bào) thì hiện tượng thực bào sẽ được tăng lên (hình 15.11). Sự hoạt hoá của các tế bào làm nhiệm vụ thực bào bởi các tác nhân khác nhau trong đó có độc tố gây phản vệ C5a có tác dụng làm tăng số lượng thụ thể CR1 từ 5.000 trên các tế bào làm nhiệm vụ thực bào ở giai đoạn nghỉ ngơi lên đến 50.000 trên các tế bào hoạt hoá, thúc đẩy mạnh mẽ quá trình thực bào các kháng nguyên đã bị phủ C3b. Khi một kháng nguyên phủ C3b đã gắn vào CR1 thì một số C3b sẽ bị thoái hoá thành C3bi và C3f. Ðiều này cho phép kháng nguyên gắn vào CR3, thụ thể này có tác dụng khởi động quá trình thực bào hiệu quả hơn là CR1.
Trung hoà virus
Hệ thống bổ thể đóng một vai trò quan trọng trong đề kháng của túc chủ bằng cách trung hoà hoạt tính của virus. Một số virus như các virus retro, virus Epstein-Barr, virus gây bệnh Newcastle và các virus rubella có thể hoạt hoá con đường không cổ điển và ngay cả con đường cổ điển mà không cần sự có mặt của kháng thể. Ðối với hầu hết các virus thì sự gắn của kháng thể trong huyết thanh vào các tiểu đơn vị lặp lại của các protein cấu trúc của virus tạo ra các phức hợp miễn dịch đặc biệt rất thích hợp cho sự hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển.
Hệ thống bổ thể tham gia vào việc trung hoà virus theo một số cơ chế (bảng 15.6). Một vài mức độ trung hoà đạt được thông qua sự hình thành của các ngưng tập virus lớn, thường thì các ngưng tập này làm giảm số lượng tuyệt đối các hạt virus nhiễm vào. Mặc dù kháng thể có vai trò trong việc hình thành của các ngưng tập virus, các nghiên cứu in vitro cho thấy thành phần C3b thúc đẩy sự hình thành của các ngưng tập virus ngay khi có 2 phân tử kháng thể trên một virion. Ví dụ các virus polyo phủ kháng thể bị trung hoà khi cho thêm huyết thanh có C3b hoạt hoá. Sự kết hợp của kháng thể và/hoặc bổ thể vào bề mặt của virus tạo nên một lớp áo choàng dầy có bản chất là protein mà ta có thể quan sát thấy được dưới kính hiển vi điện tử (hình 15.12). Lớp áo choàng này trung hoà khả năng nhiễm virus bằng cách ngăn cản sự gắn của virus vào các tế bào túc chủ nhậy cảm. Sự lắng đọng của kháng thể và bổ thể trên các hạt virus cũng đẩy nhanh quá trình gắn của các hạt virus vào các thụ thể dành cho Fc hoặc thụ thể dành cho bổ thể type I (CR1). Trong trường hợp các tế bào làm nhiệm vụ thực bào thì sau quá trình gắn như vậy sẽ là quá trình thực bào và sự phá huỷ các hạt virus bị nuốt vào ở trong tế bào. Cuối cùng thì bổ thể phát huy tác dụng làm tan hầu hết các virus, còn nếu không (trong trường hợp các virus có vỏ bọc) thì sẽ dẫn đến phá vỡ lớp vỏ của virus và tan rã nucleocapsid.
Làm tan các phức hợp miễn dịch
Vai trò của hệ thống bổ thể trong việc dọn sạch các phức hợp miễn dịch có thể thấy ở các bệnh nhân bị bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - viết tắt là SLE). Các bệnh nhân này có lượng phức hợp miễn dịch rất lớn và bệnh nhân phải chịu đựng những tổn thương mô do tan tế bào bởi bổ thể và quá mẫn type I và type II (xem chương quá mẫn). Mặc dù bổ thể có vai trò rõ rệt trong sự phát triển của tổn thương mô ở bệnh nhân bị bệnh SLE, nhưng thật ngược đời là các bệnh nhân bị thiếu hụt các thành phần C1, C2, C4 và CR1 cũng dẫn đến bị SLE; thực tế thì 90% số người bị thiếu hụt hoàn toàn C4 bị SLE. Người ta cho rằng suy giảm bổ thể ảnh hưởng đến việc làm tan và thanh lọc các phức hợp miễn dịch một cách thoả đáng kết quả là các phức hợp này tồn tại dai dẳng và hậu quả là tổn thương mô có tính chất hệ thống ở những người được coi là có suy giảm bổ thể.
Người ta cho rằng sự che phủ các phức hợp miễn dịch hoà tan bởi C3b thúc đẩy sự kết hợp của chúng vào các thụ thể CR1 trên các tế bào hồng cầu. Mặc dù tế bào hồng cầu có số lượng thụ thể thấp (chỉ khoảng 5´102/tế bào), thấp hơn so với ở bạch cầu hạt (5´104/tế bào), nhưng số lượng hồng cầu lại nhiều gấp một nghìn lần số lượng bạch cầu vì thế hồng cầu mang tới 90% số thụ thể CR1 trong máu. Vì lẽ đó hồng cầu đóng vai trò quan trọng trong việc gắn của các phức hợp miễn dịch đã phủ C3b và vận chuyển các phức hợp này tới gan và lách là những nơi mà các phức hợp miễn dịch bị tách ra khỏi hồng cầu và bị thực bào. Ở các bệnh nhân SLE, do thiếu hụt C1, C2 và C4 mỗi cái đều góp phần làm giảm lượng C3b trên các phức hợp miễn dịch và vì thế ức chế sự thanh lọc của chúng. Số lượng thụ thể CR1 được bộc lộ trên các tế bào hồng cầu của bệnh nhân bị SLE thấp cũng có thể ảnh hưởng đến sự kết hợp và thanh lọc các phức hợp miễn dịch một cách thoả đáng.
Thiếu hụt bổ thể
Các trường hợp thiếu hụt từng thành phần bổ thể một do nguyên nhân di truyền đều đã được mô tả trừ yếu tố B (bảng 15.7). Thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần của giai đoạn sớm của con đường cổ điển (C1q, C1r, C1s, C4 và C2) đều có biểu hiện lâm sàng giống nhau mà ta có thể nhận thấy được đó là tăng đáng kể các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch như SLE, viêm cầu thận và viêm mạch. Các trường hợp thiếu hụt bổ thể này cho thấy rõ tầm quan trọng của các tương tác của bổ thể trong giai đoạn sớm để tạo ra C3b, một thành phần vô cùng quan trọng trong việc làm tan và thanh lọc các phức hợp miễn dịch. Ngoài các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch, các bệnh nhân bị nhiễm tái phát các vi khuẩn sinh mủ như các liên cầu khuẩn (Streptococcus) và tụ cầu khuẩn (Staphylococcus). Ðây là các vi khuẩn gram dương vì thế chúng kháng lại tác dụng làm tan tế bào bởi phức hợp tấn công màng. Tuy nhiên các thành phần bổ thể của giai đoạn sớm có tác dụng ngăn ngừa ngay từ đầu hiện tượng nhiễm tái phát thông thường bằng cách tham gia vào đáp ứng viêm tại chỗ và opsonin hoá vi khuẩn. Thiếu hụt yếu tố D và properdin là các thành phần của giai đoạn sớm trong con đường không cổ điển dường như có liên quan đến các trường hợp nhiễm Neisseria chứ không liên quan đến các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Thiếu hụt C3 là có các biểu hiện lâm sàng trầm trọng nhất, điều này phản ánh vai trò trung tâm của C3 trong việc hoạt hoá C5 và phức hợp tấn công màng ở cả hai con đường cổ điển và không cổ điển. Bệnh nhân đầu tiên được xác định là thiếu hụt C3 đó là một em bé bị các nhiễm khuẩn trầm trọng và thường xuyên đã được chẩn đoán nhầm là do không có gammaglobulin miễn dịch (agammaglobulinemia), nhưng khi tiến hành các xét nghiệm thì lại thấy lượng globulin miễn dịch bình thường và thiếu C3. Trường hợp này cho thấy chức năng vô cùng quan trọng của hệ thống bổ thể trong việc chuyển các đáp ứng kháng thể dịch thể thành một cơ chế đề kháng hữu hiệu cho cơ thể. Ða số bệnh nhân bị thiếu hụt C3 đều bị tái phát các nhiễm khuẩn và có biểu hiện của các bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch.
Các bệnh nhân bị thiếu hụt đồng hợp tử các thành phần liên quan đến phức hợp tấn công màng sẽ có các biểu hiện tái phát của nhiễm MeningococcusGonococcus gây ra do các loài Neisseria. ở người bình thường thì các vi khuẩn gram âm này thường nhậy cảm với hiện tượng tan tế bào bởi bổ thể hoặc bị dọn sạch bởi hoạt động opsonin hoá của C3b hoặc C5b. Một vài người trong số này có biểu hiện của bệnh có liên quan đến phức hợp miễn dịch, vì thế họ thường phải sản xuất ra đủ lượng C3b để dọn sạch các phức hợp miễn dịch. Ðiều thú vị là thiếu hụt C9 lại không hề có các biểu hiện lâm sàng, điều này cho thấy rằng trong một số trường hợp không nhất thiết phải có đầy đủ phức hợp tấn công màng để cho hiện tượng tan tế bào do bổ thể xẩy ra.
Các trường hợp thiếu hụt bẩm sinh các protein điều hoà bổ thể cũng đã được mô tả. Yếu tố ức chế C1 (C1 Inh) điều hoà sự hoạt hoá con đường cổ điển bằng cách ngăn cản sự hoạt hoá quá mức của C4 và C2 bởi C1. Thiếu C1 là một bệnh hay gặp ở nhiễm sắc thể thường với tần xuất 1/1.000. Thiếu yếu tố này sẽ tăng nguy có mắc các bệnh phù mạch di truyền với đặc điểm lâm sàng là phù cục bộ ở mô thường sau một chấn thương, nhưng đôi khi lại không có nguyên nhân rõ ràng nào cả. Phù có thể xuất hiện ở dưới da hoặc trong ổ bụng hoặc ở đường hô hấp trên gây ra đau bụng hoặc tắc nghẽn khí đạo.
Một số thành phần điều hoà gắn màng trong đó có yếu tố gây tăng phân rã (DAF) và yếu tố giới hạn đồng loài (HRF) đậu lại trên màng nguyên sinh chất nhờ các mỏ neo bám vào màng là glycosyl phosphatidylinisitol. Trong bệnh đái huyết sắc tố kịch phát về đêm (Paroxysmal noctural haemoglobinuria) do thiếu các mỏ neo bám màng này sẽ dẫn đến mất DAF và HRF ở màng. Hậu quả là các tế bào hồng cầu bị tan ngay cả ở nồng độ bổ thể thấp hơn rất nhiều và bệnh nhân bị thiếu máu huyết tán mạn tính.

Submit "Hệ thống bổ thể" to Digg Submit "Hệ thống bổ thể" to del.icio.us Submit "Hệ thống bổ thể" to StumbleUpon Submit "Hệ thống bổ thể" to Google Submit "Hệ thống bổ thể" to Facebook Submit "Hệ thống bổ thể" to Twitter Submit "Hệ thống bổ thể" to MySpace

Tags: None Sửa Tags
Chuyên mục
Miễn dịch

Bình luận

# Đăng bình luận qua Facebook